Родился в семье доцента Киевской духовной академии, специалиста по западным вероисповеданиям. Получил прекрасное домашнее воспитание. Впоследствии Булгаков говорил жене: «Знаешь, я очень благодарен отцу, что он заставил меня выучить языки», т.е. французский, немецкий, английский, греческий и латынь. Украинским, выросши в Киеве, владел свободно; испанский и итальянский добавились в 30-е гг. в Москве.

В 1901 был принят в 1-й класс 1-й Киевской гимназии «особого устава», гордившейся такими выпускниками, как шекспировед Н.И. Стороженко, скульптор Н.П. Забелло.

в 1911-16 — студент медицинского факультета Киевского университета, который окончил с отличием.С началом 1-й мировой войны был хирургом на русско-австрийском фронте, с осени 1916 — сельским врачом в Сычевском уезде Смоленской губернии, с сентября 1917 — в городской больнице Вязьмы. в 1918 вернулся в Киев, где последовательно призывался военврачом в красные, петлюровские и белые части. С 1919 — во Владикавказе, где публиковал первые литературные опыты; с 1921 — почти постоянно в Москве.

Похоронен на Новодевичьем кладбище под камнем с могилы Н. Гоголя (так называемая «Голгофа»), случайно обнаруженным вдовой писателя среди «подлежащих переработке» надгробий.

Своей главной темой в литературе Булгаков считал «изображение русской интеллигенции как лучшего строя в нашей стране» («Письмо правительству», 1930). В этом он шёл за Щедриным, которого считал своим учителем: «Интеллигенция наша … ниоткуда не защищена»; «не будь интеллигенции, мы не имели бы понятия о чести, ни веры в убеждения, ни даже представления о человеческом образе» (Салтыков-Щедрин М.Е. Собр. соч.). При этом Булгаков имел в виду рядовую массу врачей, преподавателей, студентов, средний армейский состав и др. людей, отвечающих за состояние «образа человеческого» на деле.

Своё место в меняющемся мире он определял так: «Связавшись слишком крепкими корнями со строящейся Советской Россией, не представляю себе, как бы я мог существовать в качестве писателя вне её» (цит. по: Независимая газета, 1993). То же подтвердил он в телефонном разговоре с И. Сталиным: «Я очень много думал в последнее время, — может ли русский писатель жить вне родины. И мне кажется, что не может» (цит. по: Октябрь, 1987). Вместе с тем он не только не старался приспособиться к «новым условиям», но открыто предлагал самим этим условиям посчитаться с накопленным русской интеллигенцией запасом ценностей и понятий. Он считал себя свободным в критике нелепостей, ошибок или прямых преступлений революции, полагая в этом долг сатирика, а обвинения в «пасквиле» отводил тем, что «пасквиль на революцию, в следствии чрезвычайной грандиозности её, написать невозможно» («Письмо правительству»). Непостижимая с точки зрения противоборствующих сил позиция поставила его в крайне тяжёлое положение.

Первыми произведениями, написанными Булгаковым в Москве, были фельетоны, которые он печатал в газетах «Накануне» (Берлин), «Труд» и «Гудок» и невысоко ценил. «Записки юного врача» были традиционным для русской литературы отчётом о его «долитературной»деятельности. Но повести «Дьяволица» и «Роковые яйца» уже обнаружили типичную для Булгакова скрытую в непринуждённых шутках глубину. Хотя их пророческие идеи прошли незамеченными (угрозы будущей «генной инженерией», «преобразования природы», сильный антиутопический заряд), их приняли как весёлую сатиру на новые нравы, написанную «остроумно и ловко» (М. Горький).